因?yàn)檐娛滦蝿?shì)已發(fā)生了根本性變化，張騫便在武帝屬意下第二次出使西域。這時(shí)，經(jīng)過三次反擊，漢朝已經(jīng)徹底打敗匈奴，西域各國(guó)也得以擺脫匈奴的統(tǒng)治，而且河西走廊已在漢朝的控制之下，這表明通向西域的大門已經(jīng)打開，因?yàn)閺拈L(zhǎng)安經(jīng)河西走廊便可直達(dá)西域。這次出使的目的表面上就是增進(jìn)漢王朝同西域各國(guó)的經(jīng)濟(jì)文化交流和友好往來(lái)，但更深層的目的在于漢武帝認(rèn)為自己為天下共主、為至高無(wú)上的統(tǒng)治者而希望得到萬(wàn)邦來(lái)朝、得到各地臣民的仰慕。西漢元狩四年（公元前119年），張騫率領(lǐng)了300人組成的使團(tuán)，帶著巨額財(cái)物，意圖打通西域。他們先到烏孫，游說烏孫王東返漢朝拜謁漢武帝未能成功。然后張騫又分遣副使持節(jié)到了大宛、康居、月氏、大夏等國(guó)。而后，漢朝使者還到過安息（波斯）、身毒（印度）、奄蔡（在咸海與里海間）、條支（安息屬國(guó)）、犁軒（附屬大秦的埃及亞歷山大城）等地。張騫第二次出使受到各國(guó)的歡迎，更是促進(jìn)了雙方的交流。首先，互通有無(wú)：中原絲綢、瓷器等物品以及先進(jìn)生產(chǎn)方式傳到了西域，西域名馬、香料及水果等特產(chǎn)傳到了中原。同時(shí)，遣使赴漢：西域各國(guó)也紛紛遣使來(lái)漢進(jìn)行政治、經(jīng)濟(jì)、文化等各方面的交流。從張騫“鑿空”西域到漢武帝設(shè)立河西四郡，構(gòu)筑以長(zhǎng)城為主干的軍事防御體系，保障絲綢之路東段沿線的安全和暢通，以及與烏孫聯(lián)姻，清除匈奴對(duì)西域的奴役，移民屯田，為東西方使者和商旅提供安全和糧食保障，這條東西通路將中原、西域與阿拉伯、波斯灣緊密地聯(lián)系在一起。

此后，各國(guó)使者、商人沿著張騫開通的道路，來(lái)往絡(luò)繹不絕。西漢后期，由于國(guó)力衰落，匈奴進(jìn)犯不斷，絲綢之路一度中斷。東漢時(shí)期，班超率部征服西域，重新打通絲綢之路。特別是當(dāng)時(shí)甘英率團(tuán)還到達(dá)安息、條支及波斯灣沿岸諸國(guó)，與他們建立了友好關(guān)系，從而打通了貫通東西方的絲綢之路。

此后，公元166年，大秦（羅馬帝國(guó)）也派使團(tuán)覲見漢桓帝，這也是東西方兩大帝國(guó)的第一次直接聯(lián)系，更推動(dòng)了之后雙方的貿(mào)易往來(lái)。經(jīng)過幾個(gè)世紀(jì)的不斷開拓，絲綢之路向西伸展到了地中海。絲綢之路促成漢族和邊疆少數(shù)民族乃至中亞許多國(guó)家的第一次文化交融。

當(dāng)時(shí)，各地絲綢和其他商品主要集中在長(zhǎng)安，再由各國(guó)商人把一捆捆的生絲和一匹匹綢緞，用油漆麻布和皮革裝裹，然后組成浩浩蕩蕩的商隊(duì)，從長(zhǎng)安出發(fā)，西行過咸陽(yáng)、陜甘高原，越隴山至隴西高原，通過武威、張掖、酒泉、敦煌到達(dá)西域及歐洲。西域的核桃、葡萄、石榴、蠶豆、苜蓿等十幾種植物，逐漸在中原栽培。龜茲的樂曲和胡琴等樂器，豐富了漢族人民的文化生活。漢軍在鄯善、車師等地屯田時(shí)使用地下相通的穿井術(shù)，習(xí)稱“坎兒井”，在當(dāng)?shù)刂饾u推廣。特別是中國(guó)蠶絲和冶鐵術(shù)的西進(jìn)，對(duì)促進(jìn)人類文明的發(fā)展貢獻(xiàn)甚大。當(dāng)時(shí)，中國(guó)絲織品在歐洲享有盛譽(yù)，特別是在羅馬帝國(guó)，將中國(guó)的絲織品當(dāng)作珍貴物品，稱中國(guó)為“絲國(guó)”；羅馬共和國(guó)執(zhí)政官愷撒身著絲袍現(xiàn)身劇場(chǎng)曾轟動(dòng)歐洲一時(shí)，后來(lái)穿中國(guó)絲袍成為羅馬及歐洲上流社會(huì)的時(shí)尚。

東漢后期，漢政府失去對(duì)西域控制，此后絲綢之路交通限于半停半通狀態(tài)。直至唐初重新掌控西域后，并打通了天山北路的絲路分線，將西線連通中亞，從而推動(dòng)絲綢之路再度走向繁榮，更是推動(dòng)中西技術(shù)、文化的交流與傳播。這一時(shí)期，中方輸出的物品以絲綢居多，引入的物品有銀器、棉布、鐵器、藥材、化妝品、消費(fèi)品等。在眾多的外來(lái)商品中，胡粉、棉布、玉器、珠寶等商品極具西域特色。但及至唐后期，隨著國(guó)力衰落，對(duì)西域控制減弱，絲綢之路受到影響，到宋代更因西北局勢(shì)不穩(wěn)，貿(mào)易減少，這一情況直至元代才有短暫復(fù)興，但元代絲綢之路更多的是宗教與文化的傳播與交流。明清時(shí)期，中亞被奧斯曼帝國(guó)控制，陸路貿(mào)易日漸沒落，輝煌一時(shí)的陸上絲綢之路也即步入低潮期。